メールのお問い合わせ・資料請求はこちらから2022.10.17
「Biochemistry and Biophysics Reports」に論文掲載
「Biochemistry and Biophysics Reports」 に弊社研究員が執筆した論文が掲載されました。
題名
「Generation of KS-487 as a novel LRP1-binding cyclic peptide with higher affinity, higher stability and BBB permeability」
（高親和性/高安定性/BBB 透過性を有する新規 LRP1 結合性の環状ペプチド KS-487 の創製）
要旨
The blood–brain barrier (BBB) is a major hurdle in drug discovery for central nervous system (CNS) disorders. Particularly, mid-size molecules and macromolecules (e.g., peptides and antibodies) that modulate intractable drug targets such as protein-protein interaction are prevented from entering the CNS via BBB. The receptor-mediated transcytosis (RMT) pathway has been examined to deliver these molecules to CNS. Among the receptors, low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) has been emerged as one of the promising receptors for RMT. Although several LRP1-binding peptides have been reported, no drugs are available on the market based on the combination of reported LRP1-binding peptides and therapeutic molecules. One reason may be stability in vivo and BBB-permeability of the peptides. The present study aims to identify a novel LRP1-binding peptide for RMT, where we successfully generated a 15-mer cyclic peptide named KS-487. It explicitly bound to Cluster 4 domain of LRP1 with the binding EC50 value of 10.5 nM and was relatively stable in mouse plasma within 24 h. Moreover, its high BBB permeability was demonstrated using in vitro rat and monkey BBB models. By 24 h incubation, 13% and 17% of the added amount of KS-487 (10 μM) penetrated rat BBB and monkey BBB, respectively. KS-487 would be a potential candidate for the LRP1-mediated transcytosis-based drug delivery to CNS, as these values were significantly higher than those of the known LRP1-binding peptides—Angiopep-2 and L57.
（中枢神経系疾患の創薬において、血液₋脳関門 (BBB) の存在は主要なハードルである。特に、タンパク質₋タンパク質間相互作用のような難易度の高い創薬標的を狙う中分子や高分子 (例えば、ペプチドや抗体) は、BBB によって中枢神経系へのアクセスを著しく阻まれる。治療用分子としての中分子や高分子を中枢神経系に送達するために、受容体を介したトランスサイトーシス (RMT) 経路が検討されている。そして、LRP1 (low-density lipoprotein receptor-related protein 1) は RMT の有望な受容体の一つとして注目されている。一方で、いくつかの LRP1 結合ペプチドが報告されているものの、治療用分子と組み合わせた薬剤は、まだ上市されていない。その理由の一つは、ペプチドの生体内での安定性や BBB 透過性にあると考えられる。本研究では、RMT のための新規 LRP1 結合ペプチドとして、15 残基長の環状ペプチド KS-487 を同定した。このペプチドは、LRP1 の Cluster 4 ドメインに EC50 = 10.5 nM で結合し、マウス血漿中において 24 時間は比較的安定であった。さらに、24 時間の培養で、KS-487 (10μM) の 13％ と 17％ がそれぞれラット型 BBB モデルとサル型 BBB モデルを透過することが明らかとなった。この結果は、既知の LRP1 結合性ペプチドである Angiopep-2 および L57 と比較して有意に高く、本ペプチドは、LRP1 を介した中枢神経系へのドラッグデリバリーの有力な候補となることが期待される。）
詳しくは、「Biochemistry and Biophysics Reports（Volume 32, 101367, doi: 10.1016/j.bbrep.2022.101367.）」をご覧ください。
資料請求・お問い合わせはこちらから
PREV
