メールのお問い合わせ・資料請求はこちらから2022.11.09
「Biochemical and Biophysical Research Communications」に論文掲載
「Biochemical and Biophysical Research Communications」 に弊社研究員が執筆した論文が掲載されました。
題名
「AlphaFold version 2.0 elucidates the binding mechanism between VIPR2 and KS-133, and reveals an S–S bond (Cys25−Cys192) formation of functional significance for VIPR2」
（AlphaFold version 2.0 によって明らかにされた VIPR2 と KS-133 の結合機構および VIPR2 の機能に関わる S-S 結合（Cys25-Cys192）の発見）
要旨
The vasoactive intestinal peptide receptor 2 (VIPR2) has attracted attention as a drug target for the treatment of mental disorders, cancer, and immune diseases. In 2021, we identified the peptide KS-133 as a VIPR2-selective antagonist. In this study, we aimed to elucidate the binding mechanism between VIPR2 and KS-133. To this end, VIPR2/KS-133 and VIPR2/vasoactive intestinal peptide (VIP) complex models were constructed through AlphaFold version 2.0 and molecular dynamic simulations. Our models revealed that: (i) both KS-133 and VIP have helical structures, (ii) the interaction residues on VIPR2 for both peptides are similar, and (iii) the orientation of their helices upon their binding to VIPR2 are different by ∼45°. Interestingly, in the process of constructing the aforementioned models, an S-S bond formation between Cys25 and Cys192 of the human VIPR2 was identified. Although these two Cys residues are highly conserved among species (i.e., corresponding to Cys24 and Cys191 in the mouse), no previous reports regarding this S-S bond formation exist. In order to clarify the potential role of this S-S bond in the VIPR2 has functional consequences, a cell line expressing the mouse VIPR2(Cys24Ala, Cys191Ala) was generated. During the VIP stimulation of this cell line, the phosphorylation of AKT (a downstream signal marker of VIPR2) was found to be significantly attenuated, thereby suggesting that the S-S bond has a functional significance for VIPR2. Our study not only elucidates the VIPR2-binding mechanism of KS-133 for the first time, but also provides new insights into the structural biology of VIPR2.
（血管作動性腸管ペプチド受容体 2（VIPR2）は、精神疾患、癌、免疫疾患などにおける創薬ターゲットとして注目されている。2021 年、我々は VIPR2 選択的なアンタゴニストペプチド KS-133 を見出し、報告した。本研究では、VIPR2 と KS-133 の詳細な結合メカニズムの解明を目指した。AlphaFold version 2.0 と分子動力学シミュレーションにより、VIPR2/KS-133 および VIPR2/voactive intestinal peptide（VIP）の複合体モデルを構築した。その結果、(1) KS-133 と VIP は共にヘリックス構造であること、(2) VIPR2 上の相互作用残基は共通していること、しかしながら、(3) VIPR2 への結合時の KS-133 と VIP のヘリックスの角度は約45度異なっていることが明らかとなった。興味深いことに、これらのモデルを構築する過程で、ヒト VIPR2 の Cys25 と Cys192 の間に S-S 結合が形成されていることが確認された。この 2 つの Cys は生物種間で高度に保存されているが (マウスでは Cys24 と Cys191 に相当)、S-S 結合が形成されているという既報はなかった。そこで、VIPR2 における本 S-S 結合の役割と機能的影響を明らかにするために、マウスVIPR2（Cys24Ala, Cys191Ala）を発現する細胞株を作製した。この細胞株に VIP を添加したところ、VIPR2 の下流シグナルマーカーである AKT のリン酸化が有意に抑制されることが判明し、本 S-S 結合が VIPR2 にとって機能的な意味を持つことが示唆された。本研究は、KS-133 の VIPR2 結合機構を初めて明らかにしただけでなく、VIPR2 の構造生物学に新たな知見を与えるものである。）
詳しくは、「Biochemical and Biophysical Research Communications（Volume 636, Part1, Page 10-16, doi: 10.1016/j.bbrc.2022.10.071.）」をご覧ください。
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