メールのお問い合わせ・資料請求はこちらから2023.01.11
「Scientific Reports」に論文掲載
「Scientific Reports」 に弊社研究員が執筆した論文が掲載されました。
題名
「Nanoformulation of the K-Ras(G12D)-inhibitory peptide KS-58 suppresses colorectal and pancreatic cancer-derived tumors」
（ナノ粒子化された K-Ras(G12D) 阻害ペプチド KS-58 は大腸癌由来腫瘍と膵臓癌由来腫瘍を抑制する）
要旨
Single amino acid mutations of Ras occur in 30% of human cancers. In particular, K-Ras(G12D) has been detected in the majority of intractable colorectal and pancreatic cancers. Although efforts to target K-Ras(G12D) are currently underway, no effective drugs are available. We previously found that the K-Ras(G12D)-inhibitory bicyclic peptide KS-58 exhibits antitumor activity against syngeneic colon and orthotopic grafted pancreatic tumors; however, pristine KS-58 is difficult to handle because of low water solubility and it requires frequent administration to obtain sufficient antitumor activity. In this study, we used a nanoformulation of KS-58 prepared with the highly biocompatible surfactant Cremophor® EL (CrEL) to improve water solubility and reduce the dosing frequency. Nanoformulations of KS-58 with CrEL dramatically improved its water solubility and increased its stability. Weekly intravenous administration of KS-58 nanoparticles (NPs) suppressed the growth of CT26 and PANC-1 cell-derived tumors in vivo, and fluorescent bioimaging indicated that the NP-encapsulated near-infrared fluorescent probe indocyanine green selectively accumulated in the tumor and was safely excreted through the kidneys following intravenous injection. Histopathological analysis of CT26 tumors and Western blotting of PANC-1 tumors revealed that KS-58 NPs reduced ERK phosphorylation, a downstream signal of K-Ras(G12D). Our results suggest that KS-58 NPs represent a novel therapeutic agent for treating colorectal and pancreatic cancers.
（Ras の 1 アミノ酸変異は、ヒト癌の 30% で発生している。特に、K-Ras(G12D) は難治性の大腸癌や膵臓癌の大部分で検出される。現在、K-Ras(G12D) を標的とした創薬が試みられているが、上市された薬剤はまだない。我々はこれまでに、K-Ras(G12D) 阻害性の二環式ペプチド KS-58 が、大腸癌細胞株由来および膵臓癌細胞株由来の腫瘍に対して、抗腫瘍活性を示すことを見出してきた。しかし、KS-58 は水溶性が低いために取り扱いが難しく、十分な抗腫瘍活性を得るには頻繁に投与することが課題であった。本研究では、生体親和性の高い界面活性剤である Cremophor® EL (CrEL) を用いて、KS-58 をナノ粒子化し、水溶性の向上と投与回数の低減を目指した。KS-58 を内封する CrEL ナノ粒子化は、KS-58 の水溶性を飛躍的に向上させ、安定性を高めた。そして、KS-58 ナノ粒子を週一回静脈内投与すると、大腸癌細胞株由来および膵臓癌細胞株由来の腫瘍に対して、抗腫瘍活性を示した。また、近赤外蛍光プローブであるインドシアニングリーンを内封した CrEL ナノ粒子を静脈内投与すると腫瘍に選択的に集積し、腎臓から安全に排泄されることが、蛍光バイオイメージングにより確認された。CT26 腫瘍の病理組織学的解析および PANC-1 腫瘍のウェスタンブロッティングにより、KS-58 ナノ粒子が K-Ras(G12D) の下流シグナルである ERK リン酸化を低下させることが明らかになった。これらの結果は、KS-58 ナノ粒子が大腸癌や膵臓癌に対する新しい治療薬となる可能性を示唆している。）
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