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「Peptides」に論文掲載
「Peptides」 に弊社研究員が共同執筆した論文が掲載されました。
題名
「Vasoactive intestinal peptide receptor 2 signaling promotes breast cancer cell proliferation by enhancing the ERK pathway」
（Vasoactive intestinal peptide receptor 2 (VIPR2) を介したシグナルは ERK 経路を増強することで乳癌細胞の増殖を促進する）
要旨
Vasoactive intestinal peptide (VIP) receptor 2 (VIPR2) is a class B G protein-coupled receptor with the neuropeptide VIP as a ligand. Increased VIPR2 mRNA expression and/or VIPR2 gene copy number has been documented in several cancers including breast carcinoma. However, the pathophysiological role of increased VIPR2 in the proliferation of breast cancer cells remains largely unknown. In this study, we found that VIPR2 overexpression in MCF-7 and MDA-MB-231 cells, human breast cancer cell lines, promoted cell proliferation. Increased VIPR2 also exacerbated intraperitoneal proliferation of breast cancer MDA-MB-231 cells in a tumor nude mouse model in vivo. Treatment with KS-133, a VIPR2-selective antagonist peptide, significantly inhibited VIP-induced cell proliferation in VIPR2-overexpressing MCF-7 and MDA-MB-231 cells. Overexpressed VIPR2 caused increases in the levels of cAMP and phosphorylated extracellular signal-regulated kinase (ERK), which involves a VIPR2 signaling pathway through Gs protein. Additionally, phosphorylation of vasodilator-stimulated phosphoprotein (Ser157) and cAMP response element binding protein (Ser133) in VIPR2-overexpressing MCF-7 cells was greater than that in control cells, suggesting the increased PKA activity. Moreover, an inhibitor of mitogen-activated protein kinase kinase, U0126, attenuated tumor proliferation in exogenous VIPR2-expressing MCF-7 and MDA-MB-231 cells at the same level as observed in EGFP-expressing cells treated with U0126. Together, these findings suggest that VIPR2 controls breast tumor growth by regulating the cAMP/PKA/ERK signaling pathway, and the excessive expression of VIPR2 may lead to an exacerbation of breast carcinoma.
（Vasoactive intestinal peptide (VIP) receptor 2 (VIPR2) は、神経ペプチド VIP をリガンドとするクラス‐B に属する G タンパク質共役型受容体である。VIPR2 mRNA の発現亢進や VIPR2 遺伝子コピー数の増加は、乳癌を含むいくつかの癌で報告されているが、乳癌細胞の増殖における VIPR2 の病態生理学的役割は、まだ多くが不明である。本研究では、ヒト乳癌細胞株である MCF-7 および MDA-MB-231 細胞において、VIPR2 を過剰発現させると細胞増殖が促進されることを見出した。また、VIPR2 の発現増加は、ヌードマウスの腹腔に移植された MDA-MB-231 細胞の増殖を加速させた。VIPR2 の過剰発現細胞では、その下流シグナルである cAMP を増加させ、CREB や ERK のリン酸化が亢進していることが明らかとなった。そして、VIPR2 選択的アンタゴニストペプチドである KS-133 は、VIP によって誘導される VIPR2 過剰発現 MCF-7 および MDA-MB-231 細胞の増殖を有意に抑制した。また、ERK を含む MAPK 経路の阻害剤である U0126 も、VIP によって誘導される VIPR2 過剰発現 MCF-7 および MDA-MB-231 細胞の増殖を有意に抑制した。以上のことから、VIPR2 は cAMP/PKA/ERK シグナル経路の活性化を通して、乳癌の増殖を制御しており、VIPR2 の過剰発現が乳癌の増悪につながる可能性が示唆された。）
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