メールのお問い合わせ・資料請求はこちらから2023.07.06
「PLOS ONE」に論文掲載
「PLOS ONE」 に弊社研究員が共同執筆した論文が掲載されました。
題名
「The VIPR2-selective antagonist KS-133 changes macrophage polarization and exerts potent anti-tumor effects as a single agent and in combination with an anti-PD-1 antibody」
（VIPR2 アンタゴニストである KS-133 はマクロファージの極性を変化させ、単剤投与お よび抗 PD-1 抗体との併用投与によって抗腫瘍効果を示す）
要旨
We have previously demonstrated that KS-133 is a specific and potent antagonist of vasoactive intestinal peptide receptor 2 (VIPR2). We have also shown that vasoactive intestinal peptide–VIPR2 signaling affects the polarity and activation of tumor-associated macrophages, which is another strategy for cancer immunotherapy apart from the activation of effector T cells. In this study, we aimed to examine whether the selective blockade of VIPR2 by KS-133 changes the polarization of macrophages and induces anti-tumor effects. In the presence of KS-133, genetic markers indicative of tumor-aggressive M1-type macrophages were upregulated, and conversely, those of tumor-supportive M2-type macrophages were downregulated. Daily subcutaneous administration of KS-133 tended to suppress the growth of CT26 tumors (murine colorectal cancer-derived cells) implanted subcutaneously in Balb/c mice. To improve the pharmacological efficacy and reduce the number of doses, we examined a nanoformulation of KS- 133 using the US Food and Drug Administration-approved pharmaceutical additive surfactant Cremophor® EL. KS-133 nanoparticles (NPs) were approximately 15 nm in size and stable at 4°C after preparation. Meanwhile, KS- 133 was gradually released from the NPs as the temperature was increased. Subcutaneous administration of KS-133 NPs once every 3 days had stronger anti- tumor effects than daily subcutaneous administration of KS-133. Furthermore, KS-133 NPs significantly enhanced the pharmacological efficacy of an immune checkpoint-inhibiting anti-PD-1 antibody. A pharmacokinetic study suggested that the enhancement of anti-tumor activity was associated with improvement of the pharmacokinetic profile of KS-133 upon nanoformulation. Our data have revealed that specific blockade of VIPR2 by KS-133 has therapeutic potential for cancer both alone and in combination with immune checkpoint inhibitors.
（以前に我々は、①血管作動性腸管ペプチド受容体 2 (VIPR2) の特異的かつ強力なアンタ ゴニスト KS-133 を見出したこと、②血管作動性腸管ペプチド (VIP) と VIPR2 間のシグ ナル伝達が腫瘍関連マクロファージの極性および活性化 (エフェクター T 細胞の活性化と は別のがん免疫療法の戦略) に影響を及ぼすことを報告した。本研究では、KS-133 によ る VIP ー VIPR2 間シグナルの選択的遮断がマクロファージの極性を変化させ、抗腫瘍効 果を誘導するかを検討した。この結果、KS-133 の存在下では、腫瘍攻撃性の M1 型マク ロファージを示す遺伝子マーカーが上昇し、逆に腫瘍増⻑性の M2 型マクロファージを示 す遺伝子マーカーが低下した。そして、KS-133 の連日皮下投与は、Balb/c マウスに皮 下移植した CT26 腫瘍(マウス大腸がん由来細胞株)の増殖を抑制する傾向にあった。そ こで、KS-133 の薬理効果を向上させ、投与回数を減らすために、米国食品医薬品局認可 の医薬品添加物である界面活性剤 Cremophor® EL を用いた KS-133 のナノ粒子化を検 討した。KS-133 ナノ粒子 (NP) の粒子径は約 15 nm で、調製後は 4°C で安定であっ た。一方、興味深いことに、KS-133 は温度の上昇に伴い徐々に NP から放出された。 KS-133 NP の 3 日に 1 回の皮下投与は、KS-133 の連日の皮下投与よりも強い抗腫瘍効 果を示した。さらに、KS-133 NP は免疫チェックポイント阻害剤である抗 PD-1 抗体の 薬理学的効果を有意に増強した。ナノ粒子化による KS-133 の抗腫瘍効果の増強は、薬 物動態学的プロファイルの改善と関連していることが示唆された。以上の結果から、KS- 133 による VIPR2 の特異的阻害が、単独でも免疫チェックポイント阻害剤との併用で も、新たながん治療の開発に貢献する可能性が示された。）
詳しくは、「PLOS ONE (2023) 0286651」をご覧ください。
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