2024年12月19日（木）～20日（金）に石川県 石川ハイテク交流センターで開催された「The International Symposium on Exponential Biomedical DX 2024 (eMEDX-24)」という国際シンポジウムにて、当社研究員が招待講演で登壇し、口頭発表を行いました。

Drug Discovery Frontier: Macrocyclic Peptides KS-133 and KS-487 for Central Nervous System Diseases

 【発表要旨】

Central nervous system (CNS) diseases stand out among the challenging areas for drug discovery, because they are difficult to handle by the two dominant drug modalities, small molecules and antibodies. The number of patients suffering from CNS diseases is steadily increasing globally. Despite the significant market potential in this field, the drug discovery success rate remains low, making it drug discovery frontier for therapeutic innovation. Our research focuses on developing new treatments for schizophrenia, a multifactorial disorder that affects approximately 1% of the global population. Current therapies are limited by suboptimal efficacy and undesirable side effects. We have developed a novel bicyclic peptide antagonist, KS-133, which selectively targets the vasoactive intestinal peptide receptor 2 (VIPR2), a Class B GPCR implicated in the pathogenesis of schizophrenia. While KS-133 effectively blocks VIPR2 signaling in brain tissue, its low brain penetration had been a significant challenge. In this presentation, we will discuss: (1) the discovery process of KS-133, (2) the development of a nanoparticle formulation that combines KS-133 with the brain-penetrant shuttle peptide KS-487, and (3) how subcutaneous administration of this formulation restored cognitive dysfunction in a schizophrenia model mouse. These findings underscore the potential of KS-133 and KS-487 as innovative macrocyclic peptide therapies for schizophrenia, representing a significant advance in CNS drug discovery.

（創薬の二大メジャーモダリティである低分子と抗体でも攻略が難しい疾患領域の代表として中枢神経系疾患、その中でもタンパク質₋タンパク質間相互作用をメカニズムとするものがある。中枢神経系疾患の羅漢者は国内外で増加の一途を辿っており、同疾患領域における創薬は莫大な市場性が約束されるが、一方でその成功率は低く、創薬のフロンティアと位置付けられている。我々は、中枢神経系疾患の一つである統合失調症に対する新薬の開発に尽力している。統合失調症は人口の約1%に発症する多因子疾患であり、既存薬は限定的な治療効果や有害作用の発現が課題となっている。これまでに我々は、統合失調症の発症に深く関係するクラスB GPCRのVasoactive intestinal peptide receptor 2 (VIPR2) を創薬標的として、VIPR2選択的な二環式のペプチドアンタゴニストKS-133を創出してきた。KS-133は脳組織において確かにVIPR2のシグナルを遮断するものの脳移行性が低いことが課題であった。本発表では、(1) KS-133の創出過程、(2) KS-133を脳組織に運ぶために脳移行性のシャトルペプチドKS-487と組合せたナノ粒子製剤の開発、(3) 同製剤の皮下投与が統合失調症モデルマウスの低下した認知機能を回復させたことを発表する。本結果は、KS-133とKS-487の二つの環状ペプチドが、創薬のフロンティアの一つである統合失調症に対して、革新的な新薬になる可能性を示すものである。）

【発表者】

〇坂元孝太郎（一丸ファルコス）