血管作動性腸管ペプチド受容体2 （vasoactive intestinal peptide receptor 2: VIPR2）はVPAC2としても知られるクラスBGPCRであり、その過剰な活性化が統合失調症の発症と深く関わっている。我々は、VIPR2に対する特異的かつ強力なアンタゴニストとして二環式環状ペプチドKS-133:AC-（CPPYLPIKYLC）DILI-NH2（1558g/mol、Cys1-Cys10側鎖間のS-結合とLys7-Asp11側鎖間のアミド結合で2環形成）を見出している。しかしながら、KS-133を医薬品として開発していく上では、その脳移行性に課題があった。ここでは、我々が見出した脳移行性ペプチドKS-487:GTP（CTKYNIe-LAE-NIe-C）（Cys4-cys12側鎖間のS-S結合）を使った脳移行性のKS-133製剤を報告する。以前に我々は、FDA認可の医薬品添加物である界面活性剤Cremophor ELを用いたKS-133内包性のナノ粒子を報告している。そこで、KS-487をジパルミトイル化し、KS-133ナノ粒子の表面に提示させることで、KS-133ナノ粒子に脳移行性を付与することを試みた。このICG/KS-487ナノ粒子を皮下投与し、バイオイメージングにてICGの脳移行性を確認したところ、48時間後にICGに由来する明瞭な蛍光が脳より検出された。続いて、KS-133を内包し、KS-487を提示するナノ粒子を調製した。このKS-133/KS-487ナノ粒子を投与されたマウスの新奇物体認識機能は、健常マウスと同等レベルまで回復した。一方、KS-487を提示しないKS-133ナノ粒子は薬効を示さなかった。薬物動態試験では、KS-133が脳に移行しており、その濃度はVIPR2阻害による薬効を説明するに十分であることが示された。以上の結果から、KS-487によって脳移行性が付与されたKS-133製剤は、新たな統合失調症治療の開発に貢献する可能性が示された。